Онковирусы микробиология. Санитарная микробиология
Опухолью называется новообразование, которое развивается и растет самостоятельно и может иметь совершенно необычные и разнообразные по структуре клетки, отличающиеся от клеток организма. Опухоли совершенно не зависят от организма, с ними не может справиться ни иммунная, ни эндокринная, ни нервная система. Клетки новообразований могут полностью отличаться от тех, из которых образовались, а могут быть и похожими, частично выполняя их функции.
Существует множество теорий, создатели которых пытаются определить механизм образования опухолей. Некоторые из них дополняют друг друга, но есть и совершенно противоречивые. Самые основные:
— клетки организма преобразуются в «злобные» из-за частых механических воздействий, образующих ранки, которые нужно срочно заживлять, то есть, ускорить деление клеток (например, или родинка, которая регулярно повреждается во время бритья или трется об одежду, может превратиться в новообразование);
— теория онковирусов — некоторые вирусы способны внедриться в клетки и нарушить механизм их деления, что приводит к трансформации структуры;
— сбои в работе иммунной системы — в любом организме встречаются мутации отдельных клеток, которые уничтожает иммунная система. Если защита ослаблена, инфицированные клетки превращаются в новообразования;
— мутагены вызывают в клетках мутации, и они начинают делиться совершенно беспорядочно.
По другой системе классификации причины возникновения «злобных» клеток делятся на внутренние и внешние. К внутренним причинам относятся наследственная предрасположенность и нарушения функций защитной системы. Внешних факторов (канцерогенов) гораздо больше:
- облучения (физические воздействия);
- ионизирующие, вызывающие опухоли кожи, костей, щитовидной железы;
- ультрафиолетовое, вызывающее ожог и риск образования меланомы (рака кожи);
- механическое воздействие, приводящее к травме и необходимости восстанавливаться;
- химические вещества (табачный дым, асбест, бензапирен и др.);
- бактерии и онкогенные вирусы (биологические канцерогены).
Виды и классификация онковирусов
Онковирусы человека делятся на две большие группы. Представители одной из них содержат ДНК, представители другой — рибонуклеиновую кислоту(РНК). К первой группе относятся:
— вирус гепатита В, который способен вызвать раковую опухоль печени;
При мононуклеозе больной ощущает слабость, у него болят голова и мышцы, ухудшается сон, повышается температура тела, увеличиваются лимфатические узлы, появляются боли в животе, рвота и диарея. Может появиться так же герпетическая сыпь на губах, в ротовой полости или на половых органах, но очень редко. При лимфоме Беркитта в полости брюшины возникают опухоли, сопровождающиеся лихорадкой, увеличением селезенки и печени, изменением состава крови.
Этот вирус существует двух видов, и ни один из них не содержит онкоген. Трансформация клеток происходит под воздействием особого белка — Tax. Первый тип этого вируса передается:
- во время переливания крови, если инфицирован материал или игла;
- во время полового контакта (через сперму);
- ребенку при кормлении грудью (с молоком).
Т-лимфотропный вирус может вызвать Т-клеточный лейкоз или Т-клеточную лимфому, то есть, новообразования в лимфоидной и кроветворной ткани, которые называются атипичными лимфоцитами. Вероятность заболеть Т-клеточной лимфомой или тропическим спастическим парапарезом (миелопатией) всего 2-5%, если в порядке иммунная система.
Мужчины от этих заболеваний страдают чаще, особенно наркоманы.
Если вирус попал в организм во время переливания крови, чаще всего возникает тропический спастический парапарез. Лейкоз-лимфома развивается, если вирус проник в организм половым путем. Заболевание похоже на проявления ВИЧ, так как поражается нервная система. Т-лимфотропный вирус второго типа исследован недостаточно, но считается, что он вызывает заболевания кожи, крови и нервной системы.
Вирус полиомы
Вирус полиомы существует двух видов: ВК и JC. Заражаются в основном дети. После инфицирования вирусом ВК он концентрируется в головном мозге, селезенке и мочевыводящей системе. Проявляется как респираторное заболевание, не затрагивая почки.
Вирус полиомы типа ВК активируется, если нарушается Т-клеточный иммунитет из-за заражения вирусом иммунодефицита и при сахарном диабете. Проявляется в виде отеков, повышения артериального давления, повышения удельной плотности мочи. Активируется после трансплантации почки или заражения ВИЧ. Возникает нефропатия, снижающая функции трансплантата, аденома или колоректальный рак (в области толстой или прямой кишки).
Второй тип вируса (JS) присутствует в крови 80% населения, концентрируется в почках и никак не проявляется. При снижении функций иммунной системы может вызвать заболевания почек или нервной системы.
Несмотря на разницу в структуре, все онкогенные микроорганизмы обладают целым рядом схожих свойств:
- они только инициируют процесс образования раковых клеток при нестабильной иммунной системе;
- после заражения опухоли возникают у одного из сотен или даже тысяч зараженных;
- латентный период может продолжаться годы и даже десятилетия;
- большинство инфицированных всего лишь входят в группу риска по возможности возникновения новообразований;
- после инфицирования для возникновения раковых клеток необходимы дополнительные факторы.
С разработкой вакцин против вируса гепатита В и вируса папилломы появились очень серьезные перспективы в плане значительного сокращения онкозаболеваемости по целому ряду позиций. А с появлением вакцины против вируса гепатита С риск таких заболеваний можно будет свести к ничтожному минимуму.
♦ Рубрика: .
Читай для Здравия на сто процентов:
История открытия.
В 1908 г. В. Эдлерман показал, что фильтрующиеся агенты вызывают лейкозы у кур. Затем аналогичные агенты были выделены П. Раусом в 1911 г. из куриной саркомы. В 1933 г. Р. Шоуп установил фильтруемость возбудителя папилломы и рака кроликов. В 1936 г. Д. Биттнер – рака молочной железы у мышей. В начале 40-50 г. было окончательно доказано, что все ранее открытые фильтрующиеся агенты являются вирусами. В 1946 г. А. Зильбер сформировал теорию вирусного канцерогенеза. В 1951 г. А. Гроссе открыл вирус лейкоза мышей.
В 1957 г. С. Стюарт открыл вирус полиомы мышей. В 1960 г. из культур клеток почек обезьян резус был выделен вирус SV-40. В начале 60-х г. была доказана возможность онкогенной трансформации клеток in vitro, индуцированных вирусами культур клеток. В настоящее время установлена вирусная природа ряда опухолей млекопитающих и птиц. Многие онкогенные вирусы получены в клеточных культурах, хорошо изучены в морфологическом и биохимическом отношении. В те же годы начинается интенсивное молекулярно-биологическое изучение онкогенных вирусов и механизмов трансформации нориальных клеток в опухолевые. В 70-х г. появились многочисленные сообщения о вирусной контаминации нормальных и опухолевых клеточных культур и возможной роли онкогенных РНК-вирусов.
В настоящее время известно уже более 200 вирусов – возбудителей лейкозов у животных, входящих в состав разных семейств и 2 вируса – вызывающие Т-лейкозы человека.
Вирусная этиология большинства форм рака, сарком, лейкозов человека – остается гипотезой. Сейчас можно считать установленной вирусную этиологию рака шейки матки и некоторых других опухолей урогенитального тракта.
Вирусогенетическая концепция возникновения злокачественных опухолей.
В 1946 г. А. Зильбер впервые сформировал теорию вирусного канцерогенеза.
Основные положения этой теории:
Геномы вирусов в виде провируса встраиваются в хромосомный аппарат клетки, вызывая ее трансформацию и создавая опухолевый фенотип.
Вирус наследственно превращает нормальную клетку в опухолевую.
Опухолевое действие вирусов на клетки принципиально отличается от инфекционного действия.
Вирус не играет роли в размножении возникших клеток.
Суть этой теории состоит в способности ДНК-содержащих вирусов встраиваться в клеточный геном в виде провируса. Трансформированные клетки приобретают ряд новых свойств (способность вызывать злокачественные опухоли у лабораторных животных).
Серьезным возражением пртив теории Л. А. Зильбера явилось открытие большого числа онкогенных РНК-содержащих вирусов (онкорнавирусов), вызывающих опухоли у птиц и млекопитающих. РНК этих вирусов не могла встраиваться в клеточную ДНК соглавно триаде ДНК – РНК – белок. Однако в 1940г. после открытия обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза), была доказана возможность образования на матрице Вирусной РНК ее ДНК-копии.
Молекулярно-генетические исследования вируса саркомы Рауса позволили выявить конкретный ген, ответственный за трансформацию клеток.
В настоящее время выявлено более 20 таких генов. Они получили название онкогенов. В геноме клеток всех организмов существует набор генов, аналогичных вирусным онкогенам по последовательности нуклеотидов – протоонкогены.
Доказано, что на определенных этапах эмбриогенеза протоонкогены работают как нормальные гены, обеспечивая процессы дифференцировки зародыша. Затем они находятся в репрессированном состоянии.
Согласно молекулярной теории происхождении опухолей, рак – болезнь регуляции генов и вирус играет в ней роль пускового механизма.
Генетика канцерогенеза.
Каждая клетка содержит набор генов, кодирующих синтез веществ, обеспечивающих ее жизнедеятельность, а также ее запрограммированную гибель – апоптоз. Под воздействием различных факторов генетичекая программа может изменяться, и клетка преждевременно погибает, либо начинает бесконтрольно делиться, давая начало неопластическому росту. Для таких клеток характерна высокая частота мутаций, вызывающих изменение структуры или локализации одного или нескольких генов.
Мутации первого типа приводят к гиперактивности «стимулирующих» генов. Эти гены доминантны и для их фенотипического проявления достаточно мутации в одной из двух клеточных копий. Измененная копия называется «онкоген», а его нормальная аллель «протоонкоген». Мутации протоонкогена в онкоген может дать начало опухолевому росту.
Мутации второго типа приводят к инактивации «ингибирующих» генов. Эти гены рецессивны, поэтому обе клеточные копии гена должны быть инактивированы, чтобы освободить клетку от ингибирующего контроля. Гены носят название – гены супрессоры опухолевого роста.
Классификация протоонкогенов.
Протоонкогены, кодирующие протеинкиназы;
Ядерные протоонкогены;
Протоонкогены, кодирующие факторы роста;
Вставочные (инсерционные) протоонкогены;
Протоонкогены транслокации.
Механизмы онкогенной активности вирусов.
Вирусы могут оказывать прямое трансформирующее действие, либо непрямое промоторное действие. Вирусы, содержащие онкоген в своем геноме обозначают как onc + -вирусы. Однако вирусы часто утрачивают онкоген и соответственно трансформирующую активность; в этом случае их обозначают onc - -вирусы.
В зависимости от особенностей структуры вирусного генома выделяют:
Независимые онкогены – транслируется в виде отдельного белка;
Слитные онкогены – транскрибируются в виде РНК, кодирующей опухолевый белок.
--Онкогенные ДНК – геномные вирусы.
Семейства:
Семейство Papovaviridae влючает роды Papillomavirus и Polyomavirus.
Геном – двунитевая кольцевая ДНК, симметрия кубическая, размер 45-50 нм, организация простая.
Папилломавирусы (30 типов) обуславливают возникновение доброкачественных эпителиальных опухолей: кожные бородавки, остроконечные кондиломы, папилломы гортани. Предположительно вирус принимает участие в развитии злокачественных новообразований мочеполовых путей и других форм рака. Особенно высокой трансформирующей активностью обладают 11, 16, 18 и 30 серовары, геномы которых обнаруживаются в клетках остроконечных кондилом, карцином шейки матки и гортани, бородавчатой эпидермодисплазии.
Полиомавирус обнаружен в латентном состоянии в хромосомах различных млекопитающих. У человека развития опухолей не вызывают, однако при введении новорожденным мышам, крысам, кроликам вызывают саркомы и карциномы. Вирус симиан 40 или ОВ вызывают острые вакуолизирующие нефриты у зеленых мартышек. Вирусы ВК и JC вызывают поражения (нефриты) только у лиц с иммунодефицитами.
Семейство Herpesviridae имеет вирионы сферической формы, размер 140-240 нм, сложноорганизованный. Геном – двунитевая кольцевая ДНК. Герпесвирусы трансформируют клетки in vitro, их геномы обнаружены в различных опухолях. Вирус герпеса 4-го типа (Эпштейн -Барр) вызывает лимфому Беркитта и назофарингеальную карциному. ВПГ 2-го типа – рак шейки матки и опухоли урогенитального тракта.
Семейство Poxviridae вирионы кирпичеобразной формы с закругленными углами, размер 200-300 нм, сложноорганизованный. Геном – двунитевая кольцевая ДНК. Для человека онкогенен вирус контагиозного малюска, вызывающий одноименное заболевание.
Семейство Adenoviridae, вирионы сферической формы, размер 70-90 нм, симметрия кубическая, организация простая. Геном – двунитевая кольцевая ДНК. Обладают онкогенным действием у животных.
Семейство Hepadnaviridae может обуславливать развитие первичного рака печени.
Онкогенные РНК – геномные вирусы.
Их онкогенный потенциал обусловлен наличием обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза).
Семейство Retroviridae
Род Oncoviridae
Выделяют 3(4) группы – А,В,С,Д. К типу А относят ефектные вирусные частицы или незрелые формы других онковирусов.
Вирионы разнообразной формы, размер 90-130 нм, сложноорганизованные.
Онковирусы типа С вызывают лейкозы и саркомы у животных. Н-р: вирус Рауса вызывают саркомы у птиц, млекопитающих.
Онковирусы типа В – рак молочных желез мышей, лейкоз морских свинок.
Онковирусы типа Д - рак молочных желез обезьян, рак гортани человека.
Высокоактивные вирусы индуцируют новообразования с коротким инкубационным периодом.
Вирусы с умеренной активностью вызывают неоплазмы после длительного инкубационного периода.
По характеру распространения выделяют:
Экзогенные ретровирусы – распространяются горизонтально. К ним относят: вирус саркомы Рауса, Т - лимфотропные вирусы человека I и II типа.
Эндогенные ретровирусы – распространяются вертикально.
Практические задания для студентов
Разбор демонстрационной РТГА, применяемой для диагностики клещевого энцефалита.
Компоненты:
1. Парные сыворотки больного:
а) в острый период заболевания (№ 1);
б) Через 3 – 4 недели (№ 2);
2. Диагностикум (антиген) клещевого энцефалита;
3. Гусиные эритроциты;
4. Физ. раствор.
Исследуемые сыворотки |
Разведения сыворотки |
|||||||
Результат:________________________________________________________
Вывод:___________________________________________________________
Семейство Retroviridae включает 7 родов.
Онковирусы являются сложноорганизованными вирусами. Вирионы построены из сердцевины, окруженной липопротеиновой оболочкой с шипами. Размеры и формы шипов, а также локализация сердцевины служат основой для подразделения вирусов на 4 морфологических типа (А, В, С, D), а также вирус бычьего лейкоза.
Капсид онковирусов построен по кубическому типу симметрии. В него заключены нуклеопротеин и фермент ревертаза. Ревертаза обладает способностью транскрибировать ДНК. Геном – 2 идентичные цепи РНК.
Культивирование вирусов : не культивируются на куриных эмбрионах, культивируются в организме чувствительных животных, в культурах клеток.
Репродукция вирусов : проникают в клетку путем эндоцитоза. 3 этапа: синтез ДНК, на матрице РНК; ферментативное расщепление матричной РНК; синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити ДНК.
К семейству Retroviridae относится примерно 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 4 вида вызывают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2, ВИЧ-1,ВИЧ-2.
Вирусы Т-клеточного лейкоза человека
К семейству Retroviridae роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лимфоциты, для которых доказана этиологическая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1 и HTLV-2
Вирус HTLV-1является возбудителем Т-клеточного лимфолейкоза взрослых. Он является экзогенным онковирусом, который, в отличие от других онковирусов, имеет два дополнительных структурных гена: tax и rех.
Продукт tax-гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование ИЛ-2 рецепторов на поверхности зараженной клетки. Продукт rex-гена определяет очередность трансляции вирусных иРНК.
HTLV-2 был изолирован от больного волосисто-клеточным лейкозом.
Оба вируса передаются половым, трансфузионным и трансплацентарным путями.
Семейство Papillomaviridae – вирус папилломы человека, собак. Вызывают инфекцию в клетках плоского эпителия. Доброкачественные папилломы в области половых органов, на коже, на слизистых дыхательных путей.
Семейство Polyomaviridae – вакуолизирующий вирус обезьян SV-40.Вирус полиомы человека.
Семейство Adenoviridae – аденовирусы, особенно серотипы 12,18,31 – индуцируют саркомы и трансформируют культуры клеток.
Семейство Poxviridae – вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей, вирус контагиозного моллюска.
Семейство Herpesviridae – лимфомы, карциномы. Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Онкогенные вирусы Онкогенные вирусы
РНК- и ДНК-геномные вирусы, вызывающие развитие злокачественных опухолей у млекопитающих, птиц и др. позвоночных животных.
(Источник: «Словарь терминов микробиологии»)
- Онкогенность вирусов
- Oncornaviridae
Смотреть что такое "Онкогенные вирусы" в других словарях:
ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ - (опухолеродные вирусы) возбудители некоторых естественно возникающих, а также многих экспериментальных опухолей животных. К онкогенным вирусам относятся представители различных таксономических групп вирусов (напр., аденовирусы), различающиеся по… … Большой Энциклопедический словарь
онкогенные вирусы - (опухолеродные вирусы), возбудители некоторых естественно возникающих, а также многих экспериментальных опухолей животных. К онкогенным вирусам относятся представители различных таксономических групп вирусов (например, аденовирусы), различающиеся … Энциклопедический словарь
ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ - (опухолеродные вирусы), возбудители нек рых естественно возникающих, а также мн. эксперим. опухолей ж ных. К О. в. относятся представители разл. таксономич. групп вирусов (напр., аденовирусы), различающиеся по ряду признаков: типу нуклеиновой… … Естествознание. Энциклопедический словарь
ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ - то же, что опухолеродные вирусы …
Вирусы онкогенные - * вірусы анкагенныя * oncogenic viruses вирусы, переносящие онкоген, который может встраиваться в генетические элементы инфицированной клетки хозяина. Онкогенными могут быть как РНК, так и ДНК вирусы. В. о. могут также индуцировать трансформацию… … Генетика. Энциклопедический словарь
вирусы опухолеродные - см. Вирусы онкогенные … Большой медицинский словарь
ОПУХОЛЕРОДНЫЕ ВИРУСЫ - опухолеродные вирусы, онкогенные вирусы, РНК и ДНК содержащие вирусы, вызывающие опухоли.РНК содержащие онкогенные вирусы, или онкорнавирусы, многочисленная группа вирусов (описано более 100 штаммов у различных животных), среди которых… … Ветеринарный энциклопедический словарь
17.7. Онкогенные вирусы
Впервые этиологическая роль вирусов была продемонстрирована в 1910 г. П. Раусом на примере саркомы кур, хотя гипотеза о вирусной этиологии опухолей высказывалась и ранее. В 30-е годы XX в. была показана роль фильтрующих агентов в развитии папилломы и рака кожи у кроликов, рака молочной
железы у мышей, лимфомы у цыплят. В 1946 г. российский вирусолог Л. А. Зильбер опубликовал монографию «Вирусная теория происхождения злокачественных новообразований», в которой изложил свою ви-русогенетическую теорию происхождения опухолей. Основу этой теории составляет постулат о необходимости тесного взаимодействия геномов вируса и клетки для последующей ее трансформации. Благодаря развитию молекулярной биологии, вирусо-генетическая теория онкогенеза в начале 70-х годов XX в. нашла экспериментальное подтверждение.
В настоящее время установлена связь между вирусной инфекцией и последующей трансформацией клетки для вирусов, входящих в следующие семейства:
Наиболее хорошо изучен механизм вирусного онкогенеза у представителей РНК-со-держащих вирусов семейства Retroviridae .
Семейство Retroviridae включает 7 родов (см. разд. 17.1.11).
Онковирусы являются сложноорганизо-ванными вирусами. Вирионы построены из сердцевины (диаметр 70-80 нм), окруженной липопротеиновой оболочкой с шипами. Размеры и формы шипов, а также локализация сердцевины служат основой для подразделения вирусов на 4 морфологических типа (А, В, С, D), а также вирус бычьего лейкоза.
Большинство онкогенных вирусов относится к типу С. Этот тип распространен среди рыб, пресмыкающихся, птиц, млекопитающих, включая человека. К типу В относятся вирусы, вызывающие рак молочной железы у мышей, а некоторые онковирусы обезьян принадлежат к типу D.
Капсид онковирусов построен по кубическому типу симметрии. В него заключены нук-леопротеин и фермент ревертаза (обратная транскриптаза). От наличия этого фермента, осуществляющего обратную (лат. retro - обратный), и произошло название семейства. Ревертаза обладает способностью транскри-
бировать ДНК как на матрице РНК, так и ДНК, а также нуклеазной активностью.
Геном представлен двумя идентичными позитивными цепями РНК, т. е. геном обладает диплоидностью. Обе молекулы РНК связаны на 5"-конце водородными связями. С 5"-кон-цом каждой цепи связана тРНК клеточного происхождения, которая служит затравкой при транскрипции генома.
Геном состоит из структурных и регуля-торных генов. Последовательность структурных генов от 5"-конца к З"-концу следующая: gag-pol-env.
Gag кодирует синтез группоспецифических антигенов капсида, основными из которых являются белки капсида с р27-рЗО. Pol кодирует ревертазу. Env кодирует белки шипов оболочки.
Структурные гены с двух сторон ограничены длинными концевыми повторами, получившими название LTR { long terminal repeat , англ.), которые выполняют регуляторную функцию. В их состав входят сайты, связывающие затравку, которой является тРНК, и клеточные полимеразы. Кроме того, имеется ген-трансактиватор, являющийся усилителем транскрипции.
По краям LTR ограничены повторяющимися последовательностями, которые представляют участки узнавания в процессе интеграции провируса в геном клетки.
Культивирование вирусов. Не культивируются на куриных эмбрионах, культивируются в организме чувствительных животных, а также культурах клеток.
Репродукция вирусов. Онковирусы проникают в клетку путем эндоцитоза. После освобождения из вакуоли нуклеокапсида начинает функционировать ревертаза. Этот процесс включает 3 этапа:
синтез ДНК, на матрице РНК, при использовании тРНК в качестве затравки;
ферментативное расщепление матричной РНК;
синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити ДНК.
Все три этапа осуществляются ревертазой. Благодаря наличию на LTR инвертированных повторов, линейная двухцепочечная ДНК замыкается в кольцо и интегрирует в ДНК клетки.
Транскрипция участков хромосомы, соответствующих геному провируса, осуществляется с помощью клеточной РНК-полимеразы 2.
Существуют две большие группы онковирусов: эндогенные и экзогенные.
Эндогенные онковирусы являются составными элементами генома всех органов и тканей организма человека и животных и передаются потомству от одного поколения другому, т. е. «вертикально», подобно обычным клеточным генам. Эндогенные онковирусы не являются онкогенными для представителей того вида животного, в клетках которого они находятся в виде постоянного генетического элемента.
Экзогенные онковирусы распространяются «горизонтально» от одной особи другой в форме вирионов.
Механизм онкогенеза, вызываемого онковирусами, связан с функционированием опс-генов, которые имеются в геноме всех клеток человека и животных. В нормальных здоровых тканях этот onc-ген находится в неактивном состоянии, в так называемой форме про-онкогена. В настоящее время известно более двух десятков onc-генов, функционирование которых приводит к трансформации клетки. Например, src-ген связан с развитием саркомы Рауса у кур, ras-ген опосредует развитие саркомы у крыс.
Включение в геном клетки ДНК-провируса может приводить к активации onc-гена, результатом чего будет развитие трансформации клетки. Кроме того, в процессе исключения ДНК-провируса из хромосомы клетки опс-ген может встроиться в вирусный геном и в составе вирусного генома попасть в новые клетки в активном состоянии.
Последовательность одного и того же про-тоонкогена может определять трансформирующую активность онковирусов разных животных.
Активация протоонкогена может быть результатом увеличения транскрипционной активности вследствие действия трансактиватора, расположенного на LTR генома провируса, а также результатом перестройки генетического материала, как следствие включения провируса в геном клетки.
Помимо онковирусов активацию протоон-когена могут вызвать мутагены, подвижные генетические элементы.
Онковирусы чувствительны к эфиру, детергентам, формалину, инактивируются при температуре +56 °С. Устойчивы к УФ-лучам и низким температурам.
К семейству Retroviridae относится примерно 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 4 вида вызывают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2, ВИЧ-1,ВИЧ-2.
Вирусы Т-клеточного лейкоза человека
К семейству Retroviridae роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лим-фоциты, для которых доказана этиологическая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1 и HTLV-2
Вирус HTLV-1 { human T - lymphotropic virus ) является возбудителем Т-клеточного лимфо-лейкоза взрослых. Вирус был изолирован в 1980 г. от больного Т-лимфомой. Он является экзогенным онковирусом, который, в отличие от других онковирусов, имеет два дополнительных структурных гена: tax и rex.
Продукт tax-гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование ИЛ-2 рецепторов на поверхности зараженной клетки.
Продукт rex-гена определяет очередность трансляции вирусных иРНК.
HTLV-2 был изолирован от больного волосисто-клеточным лейкозом. Отличается от HTLV-1 по группоспецифическим антигенам.
Оба вируса передаются половым, транс-фузионным и трансплацентарным путями. Заболевания, вызываемые вирусами, характеризуются медленным развитием (инкубационный период - до 20 лет с момента заражения) и летальным исходом. Патогенез и течение инфекции напоминают таковые ВИЧ-инфекции, так как при обеих инфекциях поражается иммунная система. В крови у больных можно обнаружить антитела к вирусам. Заболевания встречаются среди представителей населения определенных географических регионов: в Сахаре, на Антильских островах, островах Юга Японии, а также в России (Восточная
Сибирь, Дальний Восток). Эпидемиология Т-клеточных лейкозов изучена недостаточно. Специфическая профилактика и лечение не разработаны.
Для многих ДНК-содержащих онкогенных вирусов механизмы вызываемого ими онкоге-неза схожи. Это связано с тем, что большинство таких вирусов вызывают трансформацию непермиссивных клеток, т. е. тех клеток, в которых они не реплицируются с формированием нового поколения вирионов.
Существенным шагом в осуществлении он-когенеза ДНК-содержащими вирусами является экспрессия так называемых «ранних» генов. Эти гены кодируют набор белков, называемых Т- (англ. tumor - опухоль) антигенами, большинство из которых локализуется в ядре, но некоторые - в клеточной мембране.
В механизм онкогенеза, вызываемого ДНК-содержащими вирусами, также вовлечены клеточные белки, являющиеся продуктами опухоль-супрессирующих генов: р53 и Rb.
Белок р53 является супрессором опухолевого роста. Он представляет собой фосфопро-теин, синтез которого усиливается в ответ на поврежденную ДНК. Р53 активирует транскрипцию белка (WAFI), который, в свою очередь, связывает и инактивирует два важных циклина, усиливающих клеточное деление. Результатом деятельности белка р53 является ограничение деления клеток. Если же происходит репарация поврежденной ДНК, уровень р53 падает и клеточное деление восстанавливается.
Rb (англ. retinoblastome - ретинобластома) ген кодирует белок, который осуществляет контроль клеточной пролиферации.
Семейство Papillomaviridae включает в себя вирусы папилломы человека, кроликов, коров, собак.
Вирусы папилломы человека вызывают продуктивную инфекцию только в дифференцированных клетках плоского эпителия. Размножающиеся клетки базального слоя не способны к поддержанию полного репродуктивного цикла.
Насчитывается более 100 типов вируса папилломы человека, большинство из которых вызывает образование доброкачественных бородавок, папиллом и кондилом в области половых органов, ануса, на слизистых оболочках дыхательных путей и пищеварительного тракта, а также на коже. В клетках этих образований ДНК вируса находится в ядре в виде независимой от генома клетки плаз-мидной формы кольцевой двухцепочечной ДНК.
Определенные типы вируса папилломы человека, в частности типы 2, 5, 8, способны вызвать рак кожи, злокачественные опухоли в полости рта, гортани. Типы 16 и 18 почти в 100 % случаев являются возбудителями рака шейки матки.
В раковых клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную. Канцерогенез связан с экспрессией белков Е6 и Е7, которые инак-тивируют супрессирующие опухолевый рост белки р53 и Rb.
Семейство Polyomaviridae (от лат. poly - много, ота - опухоль), а также вакуолизирую-щий вирус обезьян SV-40 различаются между собой по антигенным свойствам.
Полиомавирусы и вирус SV-40 имеют одинаковый механизм онкогенеза. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клетках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетерологических культур клеток они стимулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.
В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную и экспрес-сирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствуют связыванию белка р53 с клеточной ДНК.
Известны два вируса полиомы человека: ВК, изолированный из мочи больного, с трансплантацией почки и JC.
Вирус JC был выделен из мозга человека, страдающего прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией - заболевания, характеризующегося демиелинизацией белого вещества мозга и встречающегося у лиц с пониженным Т-клеточным иммунитетом. Вирус JC способен вызвать развитие опухолей мозга у обезьян и новорожденных хомячков.
Вакуолизирующий вирус SV-40 был обнаружен в культуре клеток почки макаки-резуса, в которой он не вызывал ни ЦПД, ни трансформации. При заражении этим вирусом культуры клеток из почки зеленой мартышки он вызвал вакуолизацию и гибель клеток. SV-40 вызывает также развитие опухолей у хомяков, крыс и обезьян-мармозеток.
Вирус SV-40 не обладает онкогенным эффектом в отношении человека. Об этом свидетельствуют наблюдения за десятками миллионов лиц, которым в детстве (в первые годы массовых прививок против полиомиелита) был введен этот вирус, так как им были контаминированы культуры клеток почки макаки-резуса, на которых получали вакцину. Тщательные наблюдения за эти контингентом, а также за добровольцами из США, которые были инфицированы SV-40, показали, что вирус вызывает у человека бессимптомное носительство, стимулирует образование антител, но не вызывает опухо-леродного эффекта.
Семейство Adenoviridae . Некоторые аденовирусы человека, особенно серотипы 12, 18 и 31, индуцируют саркомы у новорожденных хомячков и трансформируют культуры клеток грызунов. Механизм онкогенеза аналогичен таковому у полиомавирусов, за исключением того факта, что в непермиссивных клетках не вся ДНК вируса, а только 10 % генома интегрирует в ДНК-клетки, экспрессируя при этом Т-антиген.
Данные о способности аденовирусов вызывать онкогенез у человека отсутствуют.
Вирус гепатита В. ВГВ вызывает развитие первичного рака печени. Опухоль развивается у хронических носителей вируса, у которых вирусная ДНК интегрирована в геном гепато-цита. Онкогенез связывают с возможностью интеграции вирусной ДНК в район сильного промотора, в результате чего начинается синтез и накопление НВх-антигена, который обладает способностью связывать супрессор опухолевого роста р53.
Семейство Poxviridae . В состав семейства входят вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей у обезьян, и вирус контагиозного моллюска, патогенный для человека. Этот вирус вызывает образование эритематозных узелков, лока-
лизующихся на коже лица, шеи, век, половых органов. Болезнь передается при прямом и половом контакте.
Семейство Herpesviridae . Различные представители семейства вызывают лимфомы у обезьян, карциному почки у лягушки (болезнь Люке), нейролимфому у цыплят (болезнь Марека)
Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).
ВПГ-2 связывают с развитием рака шейки матки у женщин. Эта корреляция основана на результатах эпидемиологических обследований, показывающих взаимосвязь между половым герпесом у женщин и последующим
раком шейки матки. Кроме того, у больных раком шейки матки женщин обнаруживаются антитела к ВПГ-2 чаще, чем у здоровых женщин.
С ВЭБ связывают лимфомы Беркитта - опухоли верхней челюсти, встречающейся у детей и юношей в странах Африки, и карциномы носоглотки, которая, в основном, поражает мужское население в некоторых районах Китая. В клетках опухолей обнаруживаются множественные копии интегрированного генома вируса. В ядрах пораженных клеток выявляется ядерный антиген ВЭБ. В крови больных вначале появляются антитела к капсидному антигену, а позже - к мембранному и ядерному антигенам ВЭБ.