Репродукция герпесвирусов. Репликативный цикл герпесвирусов

Общие свойства:

«однажды инфицирован - инфицирован на всю жизнь» .

В определенных клетках сохраняются в виде копий кольцевидных ДНК автономно от хромосом (неинтегративная вирогения). Выделяют: латентную инфекцию и реактивацию.

Морфология:

Размер вириона - от 100 до 300 нм;

Нуклеокапсид (кор) кубической симметрии, суперкапсид, аморфный слой (tegument);

Нуклеокапсид - 162 капсомера;

Линейная двунитчатая вирусная ДНК;

70-200 функциональных и структурных белков:

Сверхранние,

Поздние.

Около 30 гликопротеидов:

Поверхностные и капсидные;

- ДНК-полимераза .

Антигенные свойства. Гликопротеины внешней оболочки - типоспецифические АГ, белки нуклеокапсида - группоспецифические АГ.

Лечение герпесвирусных инфекций: а цикловир, ганцикловир - подавление ДНК-полимеразы, рибавирин - подавление ферментов, обеспечивающих кэппинг вирусной мРНК.

Вирус простого герпеса (ВПГ):

ВПГ-1 (лабиальный герпес) и

ВПГ-2 (генитальный герпес).

Культивирование:

культура ткани, ЦПД;

куриные эмбрионы - заражение в хорион-аллантоисную оболочку → бляшки (ВПГ-1 - мелкие бляшки, ВПГ-2 - крупные);

организм лабораторных животных: мыши, крысы, морские свинки, хомячки, кролики, собаки, обезьяны. Чаще - заражение кроликов (интраназально или в роговицу глаза) или мышей-сосунков (в мозг).

Патогенез ВПГ1.

Источник инфекции - человек больной в латентной или активной форме.

Механизм заражения - контактный.

Входные ворота - слизистая ротовой полости, носа и поврежденная кожа.

Первичная контаминация - в раннем детстве при контакте с инфицированной слюной (афтозный, везикулярно-эрозивный гингивостоматит ).

Вирус через нервные окончания проникает в регионарные ганглии чувствительных нервов (ганглии тройничного нерва), где сохраняется в ядрах нейронов в виде кольцевойДНК, периодически эмигрирует на периферию бессимптомно или с реактивацией.

Вирус может пойти по восходящему пути→ энцефалит .

Реактивация: солнечный загар, инфекции, ослабление иммунитета, эмоциональный стресс, менструация, хирургические вмешательства на тройничном нерве, применение иммунодепрессантов, трансплантация органов.

Клинические проявления реактивации ВПГ-1: лабиальный герпес, кожного герпеса (особенно лица), кератоконъюнктивит (офтальмогерпес).

Патогенез ВПГ2:

ВПГ-2 - тропизм к эпителию половой сферы.

Первичное заражение - половым путем.

Бессимптомное инфицирование → регионарные (сакральные ) ганглии задних корешков спинного мозга.

Лишь у 1-15% инфицированных через 2-3 дня появляются везикулезно-эрозивные высыпания на эритоматозно-отечной слизистой оболочке половых органов.

Особая опасность - для плода (TORCH ). Плод инфицируется в родовом канале → генерализованный герпес . Кесарево сечение.

Саногенез

При инфицировании - противовирусные АТ, но вирус в присутствии специфических АТ не теряет своей инфекционности.

Главная роль в противовирусной защите при герпетической инфекции - ЦТЛ .

Склонность к генерализации герпеса у больных с дефектами Т-клеточного иммунитета.

Микробиологическая диагностика:

Проводится при стертых или скрытых формах, в предродовом периоде

Материал: отделяемое из высыпаний, кровь.

Цитологический метод (проба Цанка ) - выявление характерных многоядерных гигантских клеток с тельцами включений. РИФ .

Вирусологический метод : выделение вируса на различных культурах клеток, с последующей его идентификацией в реакциях ИФА, РН, РИФ. ПЦР .

Серологический метод : АТ в ИФА. Классы АТ, индекс авидности. АТ к «ранним» белкам вирусов.

Лечение и профилактика:

При тяжелых поражениях назначают ацикловир .

Вакцина герпетическая культуральная инактивированная содержит ВПГ1 и ВПГ2, применяется для лечения больных с герпетическими поражениями в стадию ремиссии не ранее, чем через 2 недели после исчезновения клинических проявлений герпеса, при офтальмогерпесе не ранее, чем через 1 мес.

Вакцинация снижает частоту рецидивов герпетической инфекции.

Varicella- Zoster Virus:

ВГЧ3: Вирус вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса - Varicella- Zoster Virus, (ВОГ, VZV).

Вирус ветряной оспы вызывает распространенную детскую инфекцию - ветряную оспу или ветрянку, персистируя в чувствительных ганглиях, вирус реактивируется в виде опоясывающего герпеса (герпес-зостер), проявляющегося невралгиями и высыпаниями по ходу нервных стволов.

Патогенез VZV-инфекции

Обычно болеют дети (чаще 5-9 лет), чаще легко, без осложнений. Взрослые - тяжелее, с осложнениями.

Источник инфекции - больной человек. Больной заразен за 24 ч до появления сыпи и на протяжении всего периода высыпаний.

Механизм заражения аспирационный, путь заражения - воздушно-капельный.

Входные ворота - эпителий ВДП → первичная репликация → кровь → генерализация.

Главная мишень - клетки базального слоя эпидермиса . Основной симптом - экзантема на коже туловища, реже - лица, шея, конечности, энантема.

Наиболее вероятное осложнение - вторичная пиогенная инфекция везикул. У 15% взрослых пневмонии. Могут развиться постинфекционные энцефалиты и менингиты.

Патогенез VZV-инфекции

Возможно трансплацентарное заражение плода от женщины, заболевшей ветряной оспой во время беременности.

Если с момента инфицирования до родов проходит менее 5 дней - родившийся ребенок может заболеть тяжелой формой ветряной оспы .

Ветряная оспа, перенесенная в первые месяцы беременности, может вызывать тяжелые аномалии развития плода , а в поздние сроки - преждевременные роды .

После выздоровления вирус проникает в регионарные ганглии (любого уровня спинного мозга, тройничного и лицевого нервов) и персистирует в

нейронах в виде кольцевой ДНК.

При воздействии раздражающего

фактора - реактивация - опоясывающий герпес.

Саногенез

После перенесенной ветряной оспы иммунитет на всю жизнь.

Обеспечивая устойчивость к рецидивам ветряной оспы (т.е. к генерализованному процессу), АТ не спасают от местных проявлений реактивации вируса.

Повышенная чувствительность к ОГ у пожилых людей и больных с дефектами клеточного иммунитета.

Материал: содержимое кожных высыпаний, отделяемое слизистой оболочки носоглотки и сыворотка крови.

Цитологический метод: в мазках-отпечатках из очагов кожных поражений, окрашенных по Романовскому-Гимзе или гематоксилином и эозином, - многоядерные гигантские клетки с внутриядерными включениями.

Вирусологический метод : выделение вируса на культуре клеток, куриных эмбрионах и лабораторных животных и идентификация в РИФ, ИФА.

Для быстрой идентификации вируса в материале - РИФ и ПЦР.

Серологический метод : Определение вирусспецифических АТ (IgA, IgM, IgG) в реакциях ИФА и РИА. Сыворотка переболевших опоясывающим герпесом содержит больше специфических АТ, чем сыворотки перенесших ветряную оспу.

Лечение и профилактика

Интерферон, средства, уменьшающие зуд, анальгетики (менавазин). Ацикловир, видарабин.

Живая вакцина против ветряной оспы .

Пациентов с высоким риском развития тяжелой формы инфекции пассивно иммунизируют varicella- zoster- Ig .

Пациента изолируют на дому, изоляция прекращается через 5 дней после появления последнего свежего элемента сыпи. Лица в периоде «высохших корочек» не заразны и могут допускаться в коллектив. Дети дошкольного возраста, находящиеся в контакте с больным и не болевшие ветряной оспой, не допускаются в детские учреждения с 11-го по 21-ый день контакта.

Вирус Эпштейна-Барр:

ВГЧ4 .

1964 - Мишель Эпштейн и Эвелина Барр выделили вирус из лимфомы Беркитта.

Лимфома Беркитта - дети 5-8 лет. Первичная локализация опухоли - верхняя челюсть, хорошо поддается химиотерапии. Центральная Африка, Океания.

Карцинома носоглотки (мужское население Китая).

Внутрилабораторная вспышка инфекционного мононуклеоза .

ВЭБ встречается повсеместно, большинство людей инфицируется в детстве, к трем годам 30-80% (в экономически отсталых странах почти 100% - плотность контактов) становятся носителями ВЭБ.

Вирус Эпштейна-Барр:

Вирус имеет специфические АГ:

EB-VCA - вирусный капсидный АГ,

EB- NA - ядерный АГ,

EB- EA - ранний поверхностный АГ,

ЕВ-МА - мембранный АГ.

Обнаружение раннего поверхностного и ядерного антигенов свидетельствует об острой инфекции ВЭБ, а выявление позднего мембранного и капсидного антигенов - о давнем инфицировании и латентной инфекции.

Культуральные свойства

Вирус размножается только в культуре лимфобластов опухоли Беркитта, клетках крови больных инфекционным мононуклеозом, лейкемических клетках и в культуре клеток мозга здорового человека.

ВЭБ может вызывать лимфоидные неоплазии у мармозеток (маленьких бразильских обезьян-игрунков) и совиных обезьян (похожих на кошку южноамериканских обыкновенных ночных обезьян, или дурукули).

Патогенез ВЭБ-инфекции:

Источник инфекции - больной с бессимптомной или манифестной формами, вирусоносители (после перенесенного заболевания из носоглоточных смывов многих пациентов вирус выделяется до 16 мес.).

Пути заражения :

воздушно-капельный («болезнью поцелуев»);

фекально-оральный механизм, алиментарный путь (при участии контаминированных вирусом пищевых продуктов);

контактно-бытовой;

контактный (половой);

трансфузионный.

Стадии инфекции ВЭБ:

латентная вирусная персистенция;

литическая вирусная репликация.

Латентная инфекция:

постоянное количество копий генома;

ограниченная экспрессия генов;

эписомальный геном;

возможность возникновения новообразований.

Литическая инфекция

острая стадия инфекции;

активное размножение вируса;

цитопатология;

активное выделение вируса во внешнюю среду.

Клетки, поражаемые ВЭБ

В- и Т-лимфоциты;

эпителиальные клетки носоглотки;

железистый эпителий желудка, слюнных желез, щитовидной железы.

Инфекционный мононуклеоз

генерализованная лимфоаденопатия;

лихорадка;

тонзилит;

гепатоспленомегалия;

характерные гематологические изменения (атипичные мононуклеары).

ЛИМФОМА БЕРКИТТА - злокачественная лимфоидная опухоль, локализующаяся, как правило, вне лимфатических узлов в различных органах и тканях (верхняя челюсть, почки, яичники, печень, нервная система и др.).

Микробиологическая диагностика

При инфекционном мононуклеозе в процессе заболевания появляются гетерофильные антитела к эритроцитам различных животных (барана, лошади, быка и др.). В 1932 г. Пауль и Буннель предложили реакцию, основанную на обнаружении в сыворотке крови больного противобараньих агглютининов.

Цитологический метод исследования отпечатков с небных миндалин. Атипичные мононуклеары - инфекционный мононуклеоз.

Цитомегаловирус (ЦМВ)

ВГЧ5.

Гигантские или цитомегалические клетки размером 25-40 мкм с крупными внутриядерными включениями, ограниченными от ядерной мембраны бледным, не воспринимающим окраску ободком (совиный глаз).

Медленная репликация.

Низкая патогенность.

Инфицирование ЦМВ распространено повсеместно, но редко проявляется клинически.

Патогенез:

Источник инфекции - человек.

Механизмы заражения: воздушно-капельный, контактный (в том числе и половой), параэнтеральный, трансплацентарный.

Вирус имеет выраженный тропизм к тканям слюнных желез (при локализованной форме он обнаруживается только в тканях слюнных желез).

ЦМВ поражает клетки разных органов и систем, длительно персистирует в организме и периодически выделяется во внешнюю среду.

Инфекционный процесс : бессимптомная латентная инфекция, либо клинически манифестная (локализованная или генерализованная формы).

Место персистенции - моноциты и макрофаги .

Постнатальное заражение почти всегда бессимптомно .

Инфекционный мононуклеоз, гепатит, пневмония.

ЦМВ - один из главных возбудителей оппуртонистических инфекций : при ослаблении Т-клеточного иммунитета (ВИЧ, у пациентов, принимающих иммунодепрессанты и цитостатики).

Патология плода и новорожденных при ЦМВ-инфекции

Внутриутробное инфицирование обычно проходит незаметно. Но в 5% случаев (чаще при заражении в двух первых триместрах беременности) развивается цитомегалическая болезнь - острая форма инфекции с поражением внутренних органов.

Дефекты развития плода, гепатит и гепатоспленомегалия, тромбоцитопеническая пурпура (геморрагический синдром), гидро- и микроцефалия, хореоретинит.

Примерно в 15% случаев - латентная инфекция: новорожденные отстают в умственном развитии и теряют слух из-за поражения сенсорных центров слухового нерва.

Наибольший риск внутриутробного ЦМВ-инфицирования плода и развития тяжелых форм заболевания отмечается в тех случаях, когда беременная женщина переносит первичную ЦМВИ.

Микробиологическая диагностика

Материал : моча, кровь, вагинальный и цервикальный секрет.

Цитологический метод : обнаружение специфических клеток в осадке мочи и слюны. Крупные клетки с гиперхромным ядром, внутриядерные включения, ядро окружено светлой зоной просветления («совиный глаз»).

Вирусологический метод : выделение вируса на культуре фибробластов, идентификация - РИФ, ПЦР.

Серологический метод : РН, РНГА, ИФА, классы иммуноглобулинов. АТ к возбудителям TORC H-инфекций.

Серологические маркеры ЦМВИ

IgM к предранним белкам

IgG к предранним белкам

IgM к структурным белкам

IgG к структурным белкам

Индекс авидности IgG

Лечение и профилактика

Ганцикловир и фосканет, ингибирующие синтез вирусной ДНК.

В России зарегестрирован зарубежный препарат ЦИТОТЕКТ (иммуноглобулин человека против ЦМВ инфекции для внутривенного введения, Германия).

Вирус герпеса 6 типа

ВГЧ-6.

По разным данным от 80 до 94% обследованных имеют антитела к этому вирусу.

Вероятно участвует в развитии розеолы детской (внезапной экзантемы) или псевдокраснухи у детей раннего возраста, эритемы новорожденных и синдрома хронической усталости (СХУ).

Микробиологическая диагностика. Определение вирусной ДНК в ПЦР и накопления противовирусных АТ в ИФА.

Вирус герпеса человека 7-го типа

ВГЧ-7.

Вирус распространен повсеместно, но неравномерно.

ВГЧ-7 является Т-лимфотропным вирусом, обладающем способностью инфицировать CD4 и CD8 лимфоциты и незрелые Т-клетки.

Предполагается связь между вирусом и СХУ и ВЭ у детей.

Вирус герпеса человека 8-го типа

ВГЧ-8.

В 1995 году из биоптата у пациента с саркомой Капоши были выделены вирусоподобные частицы, содержащие ДНК с элементами гомологии с ВЭБ.

Исследовательский медицинский университет им.

Н.И.Пирогова

Минздравсоцразвития России

КАФЕДРА МИКРОБИОЛОГИИ И ВИРУСОЛОГИИ

Заведующая кафедрой – Кафарская Людмила Ивановна

Реферат на тему: «простой герпес»

Выполнил студент 244 группы

Колпаков Дмитрий

Проверил преподаватель:

Харитонов Анатолий Аркадьевич

Москва 2013

1)Таксономическое положение – семейство род, вид 2)Морфология; 3)Репродукция герпесвирусов 4)Антигенные свойства; 5)Патогенез; 6)Диагностика 7)Лечение 8)Иммунитет

1)Таксономическое положение – семейство род, вид

Простой герпес (herpes simplex), семейство herpesviridae, подсемейство альфа-herpesviridae, род simplexvirus, ГВЧ 1 и 2 типа

2)Морфология;

Крупные оболочечные ДНК содержащие вирусы. Размеры вириона 150-200 нм. Вирус имеeт капсид из 162 капсомеров, а также суперкапсид. Капсид содержит линейную двухнитевую ДНК, в которой присутствуют около 80 генов. Тип симметрии кубический.

Культивируются в культурах живых клеток и вызывают их многоядерность. Чувствительны к нагреванию, быстро инактивируются УФ и дезинфицирующими средствами.

3)Репродукция герпесвирусов

Основные отличия репродуктивного цикла герпесвирусов от остальных ДНК-вирусов связаны с более сложной структурой генома. Адсорбция вирусов на клетках осуществляется через специфические рецепторы. После взаимодействия с рецепторами вирусная оболочка сливается с клеточной мембраной, а нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму. Раздевание (депротеинизация) вирусного генома происходит на ядерной мембране, и вирусная ДНК оказывается в ядре клетки-хозяина. Репродукция включает раннюю и позднюю стадии, однако они разграничиваются нечётко. Ранняя стадия репродукции герпесвирусов. В ранней стадии синтезируются «ранние белки», кодируемые проксимальной третью молекулы ДНК. Они проявляют регуляторные свойства, включая активацию транскрипции других участков вирусного генома, кодирующих ДНК-полимеразу и ДНК-связывающие белки. Поздняя стадия репродукции герпесвирусов. В позднюю стадию вирусная ДНК-полимераза индуцирует репликацию материнской ДНК. В результате образуются молекулы ДНК дочерней популяции. Часть дочерней ДНК считывают клеточные полимеразы, что вызывает транскрипцию концевых генов, кодирующих структурные протеины (белки оболочки и гликопротеины шипов). Сборка дочерних популяций герпесвирусов осуществляется в ядре, где капсидные белки окружают молекулы ДНК, формируя нуклеокапсиды. Финальная стадия морфогенеза герпесвирусов - формирование суперкапсида на внутренней поверхности ядерной мембраны. Зрелые дочерние популяции отпочковываются от модифицированной ядерной мембраны, транспортируются через цитоплазму и выделяются наружу.

4)Антигенные свойства;

Типоспецифические антигены представлены гликопротеинами капсида, на основе которых и выделяют два типа вирусов: HSV-1 и HSV-2 . Группоспецифические антигены представлены нуклеопротеидами. Поверхностный гликопротеин gpC-группоспецифический, поверхностные гликопротеиды gpB, gpD- типоспецифические.

5)Патогенез;

Вирус герпеса не способен проникать через неповреждённый роговой слой кожи, что обусловлено отсутствием на нём специфических рецепторов. Герпес передаётся при прямом контакте повреждённых покровов с поражёнными участками кожи или с биологическими жидкостями инфицированного человека. Вирус HSV-2 типа передаётся исключительно транскутанно (через кожу).

Внешняя оболочка вируса сливается с клеточной мембраной. Далее вирусный нуклеокапсид оказывается в нейроплазме, где и происходит высвобождение вирусной ДНК. Далее она транспортируется по дендритам нервных окончаний в тело чувствительного нейрона, находящееся в сенсорном ганглии, где встраиваются в его генетический аппарат навсегда. После проникновения вируса начинается процесс его активного воспроизводства в клетке - персистенция. При лабиальных поражениях характерна персистенция вируса в нейроцитах чувствительных ганглиев тройничного нерва, а при генитальных - поясничных.

У большинства людей воспроизводство и выделение вируса сразу после инфицирования происходит бессимптомно. Это может произойти более чем за неделю до или после появления первых симптомов в 50 % случаев. Возбудитель интенсивно в нем размножается, запуская литический, продуктивный тип инфекции. Происходит очаговая дегенерация эпителия: клетки увеличиваются в размерах, затем погибают, образуя очаги некроза.

Вирусы герпеса имеют циклические периоды активности (в течение 2-21 дней формируются пузырьки, содержащие вирусные частицы) и периоды ремиссии, во время которых язвочки пропадают. Генитальный герпес (HSV-2-типа), чаще протекает бессимптомно, хотя вирус размножается и может передаваться другим людям. Это наиболее характерно для вируса HSV-2-типа. Рецидивы заболевания не определены во времени, хотя выявлены некоторые триггеры заболевания. К таким факторам относится воздействие иммунодепрессантов (см. ниже ). При рецидиве вирус, находящийся в латентной стадии, активируется, в результате чего образуется множество инфекционных частиц, движущихся по отросткам нейрона, из которых они в дальнейшем переходят в эпителий кожи и слизистых оболочек. Часто снова возникают пузырьки, сопровождающиеся некротическим повреждением эпителия. Цикл репродукции вируса - 10 часов. С течением времени у организма формируется противовирусный иммунитет и частота и тяжесть рецидивов уменьшается.

Носительство чаще всего продолжается в течение первых 12 месяцев после инфицирования. Продолжительность такого носительства при иммунодефицитах (например при ВИЧ-инфекции ) больше. После заражения организм начинает синтезировать антитела против конкретного HSV-типа вируса, предотвращая распространение инфекции. В случае заражения вирусом HSV-1-типа, такая сероконверсия (выработка антител) защитит организм от прочих инфекционных процессов, вызываемых этим вирусом, таких как генитальный герпес, герпетический кератит и панариций.

Антитела, которые вырабатываются после первоначальной герпетической инфекции, предотвращают заражение тем же типом вируса: у людей, перенёсших ротолицевой герпес HSV-1-типа не бывает панариция или генитального герпеса, вызываемого HSV-1.

В моногамном браке, серонегативная женщина имеет риск заражения от серопозитивного мужчины выше 30 % в год. При первой оральной инфекции продукция защитных антител займёт 6 недель, после чего гуморальный иммунитет будет способен защитить организм от повторной генитальной инфекции.

6)Диагностика

Серологический метод. Серологический метод с IgM не позволяет различить антитела к HSV-1 и HSV-2 типам вирусов. Тем не менее, новый иммуноточечный гликопротеин G-специфичный HSV-тест даёт более чем 98 % специфичность и позволяет, таким образом, различить HSV-1 и HSV-2 типы герпеса. Некоторые зарубежные клиницисты считают, что в скором времени тест с IgM будет вытеснен новым.

Цитологический метод. В соскобе поражённого участка эпителия, окрашенного по Романовскому - Гимзе, обнаруживают многоядерные клетки с внутриклеточными включениями.

Вирусологический метод. Заражают культуры клеток и выявляют цитопатологическое действие (ЦПД) в виде гигантских многоядерных клеток с включениями, которые разрушаются. Идентификацию осуществляют в реакции нейтрализации ЦПД, РИФ с моноклональными антителами. На хорионаллантоисной мембране куриных эмбрионов через 2-3 суток образуются белые бляшки.

Биологический метод. При нанесении вирусного материала на скарификацию роговицы кролика возникает кератит, а в мозгу новорождённых мышат - энцефалит.

Иммунофллюоресцентный метод,кожная аллергическая проба, пцр

7)Лечение

На данный момент не существует метода, позволяющего удалить вирус из организма. Антивирусные препараты лишь снижают частоту, продолжительность и тяжесть рецидивов. Анальгетики, например ибупрофен и парацетамол только уменьшают боль и лихорадку. Местные анестетики, такие как прилокаин, лидокаин, бензокаин илитетракаин также снимают зуд и болевые ощущения.

Против герпетических инфекций эффективны: ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир. Ацикловир был открыт первым, существует множество его дженериков.

Доказано, что ацикловир и валацикловир эффективны при лечении лицевого герпеса (на губах), в том числе у раковых больных. Доказательства в поддержку использования ацикловира при терапии первичного герпетического гингивостоматита, не так сильны.

8)Иммунитет

При первичном инфицировании образуются IgМ-антитела, при рецидивах - IgG и IgА. Вследствие персистенции вируса у инфицированных людей иммунитет является нестерильным и временным - при снижении иммунитета, особенно дефиците естественных киллеров (ЕК), наступает рецидив. Кроме того, вирус герпеса сам способен индуцировать иммунодефицит, одним из механизмов которого является стимуляция синтеза «неэффективных» IgG-антител, которые супрессируют иммунитет, и подавляют ЕК. У людей, резистентных к инфекции, иммунитет осуществляется системой интерферонов, естественных киллеров и Т-киллеров, а также sIgA-антителами. У 80-90 % взрослых имеются IgG-антитела к ВПГ-1. Уровень иммунитета значительно влияет на количество и выраженность рецидивов.

Основные отличия репродуктивного цикла герпесвирусов от остальных ДНК-вирусов связаны с более сложной структурой генома. Адсорбция вирусов на клетках осуществляется через специфические рецепторы. После взаимодействия с рецепторами вирусная оболочка сливается с клеточной мембраной, а нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму. Раздевание (депротеинизация) вирусного генома происходит на ядерной мембране, и вирусная ДНК оказывается в ядре клетки-хозяина. Репродукция включает раннюю и позднюю стадии, однако они разграничиваются нечётко.

Ранняя стадия репродукции герпесвирусов . В ранней стадии синтезируются «ранние белки», кодируемые проксимальной третью молекулы ДНК. Они проявляют регуляторные свойства, включая активацию транскрипции других участков вирусного генома, кодирующих ДНК-полимеразу и ДНК-связывающие белки.

Поздняя стадия репродукции герпесвирусов . В позднюю стадию вирусная ДНК-полимераза индуцирует репликацию материнской ДНК. В результате образуются молекулы ДНК дочерней популяции. Часть дочерней ДНК считывают клеточные полимеразы, что вызывает транскрипцию концевых генов, кодирующих структурные протеины (белки оболочки и гликопротеины шипов).

Сборка дочерних популяций герпесвирусов осуществляется в ядре, где капсидные белки окружают молекулы ДНК, формируя нуклеокапсиды. Финальная стадия морфогенеза герпесвирусов - формирование суперкапсида на внутренней поверхности ядерной мембраны. Зрелые дочерние популяции отпочковываются от модифицированной ядерной мембраны, транспортируются через цитоплазму и выделяются наружу.

Поксвирусы. Репродукция поксвирусов.

Поксвирусы обладают наиболее сложным репродуктивным циклом, при этом синтезируется более 100 различных белков, входящих в состав вирионов (большинство образует наружную оболочку). Репродукция поксвирусов характеризуется следующими особенностями.

Транскрипция ДНК начинается до полной депротеинизации вируса, так как она полностью осуществляется вирусными полимеразами.

Репликация происходит только в цитоплазме и полностью независима от клеточных полимераз, так как, в отличие от прочих вирусов, поксвирусы имеют собственную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, которая обеспечивает считывание более половины вирусного генома в течение начальной и ранней стадий.

В репродуктивном цикле выделяют три стадии- начальную, раннюю и позднюю.

Начальная стадия репродукции поксвирусов запускается сразу же после раздевания вируса и выхода вирусной ДНК в цитоплазму.

Ранняя стадия репродукции поксвирусов . На этом этапе транскрибируется примерно половина вирусной ДНК. Синтезируются ферменты, кодируемые «ранними генами» и участвующие в репликации вирусной ДНК. Параллельно в небольшом количестве образуются структурные белки.

Поздняя стадия репродукции поксвирусов совпадает с началом репликации ДНК (что переключает механизмы транскрипции на считывание второй половины генома). Регуляторные белки блокируют трансляцию «ранней мРНК» и запускают синтез поздних (структурных) белков. Сборка вирионов осуществляется только в цитоплазме посредством реакций мембранного синтеза. Высвобождение зрелых популяций сопровождается лизисом клетки.

УДК 578.3:616.523

М.Т.Луценко, И.Н.Гориков

НЕКОТОРЫЕ СВЕДЕНИЯ О МОРФОЛОГИИ ГЕРПЕС-ВИРУСОВ И ИХ СВОЙСТВАХ

Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,

Благовещенск

В настоящей работе представлены литературные сведения, характеризующие строение вирусов простого герпеса и их механизм взаимодействия с клетками-мишенями.

Ключевые слова: вирус, герпес.

SUMMARY M.T.Lutsenko, I.N.Gorikov

SOME DATA ABOUT HERPES-VIRUSES

MORPHOLOGY AND THEIR PROPERTIES

The reference data characterizing the structure of simple herpes viruses and the mechanism of their interaction with cells-targets are given in the work.

Key words: virus, herpes.

В вирионе герпеса выявляют 3 компонента: 1) нук-леонд, локализующийся в центральной части; 2) кап-сид, покрывающий нуклеоид и представленный капсомерами; 3) оболочки, которые окружают эти структурные образования . Оболочка вирионов герпеса обычно сохраняет гексагональную форму. Диаметр оболочки составляет от 170 до 210 нм. Встречаются два и более нуклеокапсида, имеющих общую оболочку. Часто обнаруживаются вирусные частицы, которые не имеют оболочки. Капсид обычно гексагональной формы. Каждая грань капсида является равносторонним треугольником, состоящим из 15 субъединиц (интервал между субъединицами 3 нм). При использовании метода негативного контрастирования установлено, что капсид герпесвирусов является икосаэдром. Капсомеры - это полые структуры, имеющие на поперечном срезе пента- и гексагональное строение. Ребро икосаэдра представлено 5 капсомерами. 12 вершин образованы одним из капсомеров и окружены пятью соседними. Другие капсомеры граней треугольников также ограничены пятью соседними. Капсомер сохраняет форму удлиненной призмы. Его размеры составляют 9,5 х 12,5 нм. На поперечном срезе вершины икосаэдра они имеют пентагональную форму. Остальные капсомеры поверхности капсида имеют гексогональную форму с внутренним отверстием до 4 нм. Таким образом, капсид вириона герпеса представлен 162 капсомерами, которые упакованы в симметричном порядке, в соотношении 5:3:2 (рис. 1). При проведении электронной микроскопии преобладают вирионы (с оболочкой или без нее), в центральную часть которых не проникает фосфорно-вольфрамовая кислота. Эти вирионы

условно названы «полными», то есть они содержат нуклеоид. Одновременно идентифицируются вирионы, у которых фосфорно-вольфрамовая кислота определяется в их центральной части. Данный морфологический факт позволяет назвать их «пустыми» ви-рионами и предположить отсутствие у них нуклеоида. У таких вирионов обычно четко контурируется капсид. В его составе выявляется до 24 капсомеров. По мнению автора , ограниченное оболочкой капсида гексагональное пространство, в котором четко контурируется фосфорно-вольфрамовая кислота, имеет средний размер 78 нм (рис. 2).

Рис. 2. Вирус простого герпеса. Срез зараженной клетки фибробласта. Незрелые вирионы в ядре клетки (по А.Ф.Бочарову). Увеличение ><160000.

Вирионы герпес-вирусов, характеризуются неправильной сферической формой . Они имеют диаметр 120-200 нм и 4 основных компонента: электронно-плотную сердцевину; икосаэдральный нуклеокапсид; электронно-плотную внутреннюю оболочку (tegument) и внешнюю мембрану (envelope). Сердцевина представлена ДНК, ассоциированной с белками. Диаметр капсида составляет от 100 до 110 нм. Он имеет форму икосаэдра, в котором выявляются до 162 капсомеров (150 гексамеров и 12 пентамеров). Последние размещаются по 5 на каждой фасетке (edge). Внутренняя оболочка представлена белковыми глобулярными молекулами, а наружная - двуслойной липидной мембраной с определяющимися в ее структуре белковыми выступами.

Генетический аппарат вирусов простого герпеса состоит из линейной двунитчатой ДНК . ДНК имеет молекулярную массу, которая варьирует от 80 до 150 х 1 Ое дальтон. Геном вируса в состоянии кодировать свыше 60 генных продуктов. В вирионах определяются более 30 полипептидов: 7 гликопротеидов (гликопротеиды gB, gC, gD, gE gF, gG и gX) четко визуализируются на поверхности и участвуют в образовании вируснейтрализующих антител . Шесть белков выявляются в капсиде, в том числе АТФаза и протеинкиназа. Другие протеины (в частности, тими-динкиназа) относятся к неструктурным белкам и синтезируются в процессе репродукции вируса в клетке хозяина. В возбудителях инфекции определяются антигены, которые связаны с внутренними белковыми молекулами и наружными гликопротеидами. Однако ключевыми иммуногенами остаются gB, gC и gD. В очищенных полных вирионах определяется более 20% липидов .

Репликация вирусов простого герпеса в клетке -многоступенчатый процесс (рис. 3). Вирус простого герпеса не имеет возможности размножаться самостоятельно и его воспроизведение осуществляется только в живой клетке. Процесс размножения возбудителя включает следующие этапы:

1) взаимодействие с рецептором на поверхности клетки хозяина;

2) пенетрация в клетку;

3) сбрасывание капсида;

4) транскрипция;

5) посттранскрипционное образование мРНК;

6) трансляция вирусного протеина;

7) образование и модификация протеина;

8) репликация вирусного генома (ДНК или РНК);

9) внутриклеточное накопление вирусных частиц;

10) выведение вирионов из инфицированной клетки.

На первом этапе вирус простого герпеса взаимодействует с клеточным рецептором и посредством эн-доцитоза внедряется в клетку. При обнажении капсида он появляется в цитозоле. Сформировавшийся комплекс ДНК - белок обычно поступает в ядро. Затем капсид разрушается и вирионная ДНК достигает нук-леоплазмы. Здесь она начинает функционировать, транскрибируясь клеточной РНК-полимеразой. При

этом выделяют сверхраннюю, раннюю и позднюю транскрипцию, процессинг мРНК, а также синтез кодируемых продуктов с частичным обратным их транспортом через кариолемму.

Рис. 3. Цикл репликации вируса герпеса (схема)

Затем ДНК реплицируется с формированием дочерних молекул, а также незрелых капсидов. При этом регистрируется их почкование через кариолемму, а также образование зрелых капсидов на мембранных структурах эндоплазматического ретикулума, их транспорт к поверхности через модифицированные элементы цитоплазматического ретикулума и выход наружу (рис. 3). Следует отметить, что в ядре клетки-хозяина в процессе репликации регистрируется транскрипция вирусной ДНК и происходит процесс трансформации образованной РНК в зрелую мРНК. В цитоплазме клетки-хозяина вирусная мРНК транслируется в протеин (наибольшее его количество образуется посредством расщепления и гликозилирования). Экспрессия гена вируса простого герпеса регулируется вирусными протеинами, которые приводят к последовательной экспрессии мРНК и белков. Репликация ДНК вируса происходит в ядре. Внутри ядерной мембраны из вновь синтезированной вирусной ДНК и вирусных протеинов капсида формируются вирусные частицы. Вирионы выходят из инфицированных клеток посредством их слияния с мембраной клеток или в результате лизиса цитолеммы клеточных элементов.

В процессе репродукции в инфицированной клетке вирус простого герпеса целенаправленно воздействует на ее ферментные системы, особенно на те, которые непосредственно участвуют в синтезе полинуклеотид-ной цепи возбудителя из нуклеозидов и мононуклеотидов (киназ, рибонуклеотидредуктаз, ДНК-полимераз и нуклеаз) . По мнению авторов, первостепенное значение во взаимодействии вируса и клетки имеет ти-мидин-киназа, которая катализирует фосфорилирова-ние тимидина с помощью АТФ и образованием тимидинмонофосфата и аденозиндифосфата. Известно, что тимидинкиназа участвует в фосфорилиро-вании дезоксицитидина, дезокскиуридина, ациклогуанозина, а также некоторых синтетических нуклеозидов, используемых при химиотерапии данной инфекции.

В репликации вирусной ДНК участвует вирусная ДНК-полимераза, взаимодействующая с вирусиндуци-рованным ДНК-связанным белком. Последний форми

рует комплексы с ДНК и выявляется с помощью электронной микроскопии.

При первичном поражении наблюдается репликация возбудителя в месте его инвазии. Обычно вирус проникает в ганглии посредством гематогенного распространения или через аксоплазму. Вирус простого герпеса характеризуется длительной персистенцией .

Латентность - один из механизмов сохранения возбудителей в клетке человеческого организма, иммунная система которого исключает создание условий для полноценного развития острого инфекционно-воспалительного процесса при взаимодействии макро- и микроорганизма (вируса). В формировании хронической вирусной инфекции первостепенное значение имеют:

а) существование генетически детерминированной резистентности клеток к вирусу герпеса. В таком случае размножение возбудителей происходит без цито-деструктивного эффекта или при этом регистрируется селекция устойчивых клеточных элементов, в которых определяются вирионы;

б) хронизация герпетической инфекции отмечается в случае постоянного воздействия на возбудитель значительного количества ингибиторов (антител, интерферона, противовирусных препаратов и т.д.);

в) возможно, что эволюция различных видов возбудителей привела к существованию вирусов в виде нук-леотидов различной степени гетерогенности и ин-фекционности ДНК-транскриптов РНК в геноме клеток. Данные вирусные образования, по всей вероятности, могут формировать ассоциации с другими возбудителями в клетках с определенной генетически обусловленной резистентностью;

г) выявляются герпетические вирусы, обладающие устойчивостью к иммунокомпетентным клеткам ;

д) часто при взаимодействии вирусов герпеса с клетками не наблюдается их разрушение, а в процессе де-ления таких вирусов визуализируется передача последних в дочерние клетки. При этом в воспроизводстве вирионов активное участие принимают внутриклеточные цитоплазматические структуры .

Пусковыми моментами в реактивации герпеса являются: тегшв, различные стрессовые ситуации, травмы и нарушения пищеварения . В реактивации персистирующих медленных вирусных инфекций кардинальную роль играет проживание человека в условиях Азиатской части Крайнего Севера Российской Федерации . Тем более что экспериментально установлено увеличение адсорбции вируса герпеса на поверхности клетки при низких температурах, в то время как остальные этапы взаимодействия данного возбудителя с мембраной клеток в основном осуществляются при более высокой температуре окружающей среды . На этом фоне нельзя исключить специфический характер взаимоотношений, складывающийся между бактериальной флорой, колонизирующей воз-духоносносные пути, мочевыделительные, половые органы и пищеварительный тракт с находящимися в персистирующей форме вирусами. Однако известно,

что при определенных условиях низкие температуры способствуют сохранению популяции микроорганизмов и увеличению числа их колоний . По мнению авторов, при понижении температуры окружающей среды повышается вирулентность бактерий (увеличивается их подвижность, определяющая их хемотакси-ческие свойства, возрастает капсулообразование и синтез биополимеров с токсической функцией, а также ферментов, характеризующих патогенные свойства возбудителей). Таким образом, в регионах с низкими температурами может складываться особый характер взаимоотношений между системой «бактерии - ДНК - вирусы». В литературе приводится весьма убедительные клинико-иммунологические и вирусологические данные, указывающие на специфику резистентности населения, проживающего на Крайнем Севере: преобладание стертых и хронических форм заболеваний; низкий уровень иммунологической резистентности детей пришлого населения по сравнению с коренными жителями Севера; нарушение календаря прививок в результате длительных противопоказаний, что приводит к увеличению числа людей, восприимчивых к вирусным инфекциям . Показано, что в суровых климатических условиях на резистентность организма влияют:

1) дизадаптация мигрирующего населения при переезде на постоянное место жительства и при кратковременном пребывании людей в период отпуска в южных районах России;

2) воздействие неблагоприятных биологических, геохимических и техногенных факторов (полярная ночь, дефицит микро- и макроэлементов, авитаминоз, краевая патология (гельминтозы, вирусные инфекции, передающиеся кровососущими насекомыми), а также ультрафиолетового излучения и радиационного фона;

3) различия в восприимчивости и в течении инфекции у коренного и пришлого населения, обусловленные сроками проживания на Севере и их морфофункциональными особенностями;

4) организационные и иммунологические проблемы вакцинопрофилактики, обусловленные низкой плот-ностью населения, что приводит к росту числа серонегативных пациенток среди привитых женщин;

5) своеобразием половозрастной и социальной структуры населения, формирующей неиммунные группы и носителей инфекции .

По некоторым данным, при эпидемиологическом и иммунологическом изучении цитомегаловирусной инфекции у рожениц и новорожденных коренного и пришлого населения на Крайнем Севере, у переселившихся из других регионов России женщин отмечается более частое обнаружение цитомегаловИ-руса в клетках (30,8%) по сравнению с аборигенами (12,2%) .

При исследовании специфического иммунитета комплементсвязывающие антитела определяются у 51,9% женщин коренного населения и у 52,9% - пришлого населения в родах. В то же время наблюдается более низкий показатель серопозитивных небеременных пациенток (35,3%) среди коренного населения и

более высокий показатель (38,1%) - среди приезжих женщин. Обнаруженные авторами достоверные различия (р<0,05) между небеременными и беременными пациентками позволяют говорить о значении геста-ционного процесса в реактивации цитомегаловируса у женщин.

Как показывают исследования, выделение вируса простого герпеса возрастает у беременных в течение некоторых зимних и весенне-летних месяцев. Пик заболеваемости герпетической инфекцией в зимний период года связан с понижением температуры, а в летний период - с повышением солнечной активности и радиационного фона .

В нарушении характера взаимоотношений в системе «человек - вирус простого герпеса», ключевую роль могут играть вирусы гриппа А, а также РНК- и ДНК-респираторные вирусы. Так, в период эпидемии гриппа А или циркуляции других возбудителей изменения иммунного статуса у пациентов способствуют активации вируса герпеса и его переходу в инфекционную форму, обусловливающую субклиническую или клиническую картину заболевания . При гриппе А, а также во время выявления вспышек гриппа

B, парагриппа 1-3 типов, риносцинтиальной и аденовирусной инфекции у больных клинически диагностируется герпес в виде высыпаний на губах, на коже крыльев носа, на щеках, ушных раковинах и коже век, а также на слизистой оболочке полости рта. Герпетические высыпания у больных с гриппом А появляются на губах и коже лица на 3-4 сутки заболевания . Клинические признаки герпеса определяются у 14-25% всех пациентов с гриппом.

В развитии герпетической инфекции важное значение имеют факторы и ингибиторы адсорбции возбудителя, и специфический противовирусный иммунитет. Существуют химические вещества, которые могут нарушать установление контакта между вирусом герпеса и цитолеммой соматической клетки благодаря конкуренции за различные рецепторы, обеспечивающие процесс адсорбции возбудителя .

ЛИТЕРАТУРА

1. Баринский И.Ф. Семейство Нсгрс8\"тс1ас // Общая и частная вирусология / под ред. В.М.Жданова,

C.Я.Гайдамович. М.: Медицина, 1982. Т.2. С.".375-412.

2. Глинских Н.П. Неизвестная эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск: Фармаграфикс, 1997. 162 с.

3. Дубов А.В. Адаптация системы человек-вирус в условиях Крайнего Севера // Адаптация человека в различных климатогеографических и производственных условиях: тез. докл. III Всесоюз. конф. Новосибирск, 1981. Т.З. С.98-99.

4. Особенности эпидемиологии инфекционных болезней на Азиатском Крайнем Севере / Егоров И.Я. [и др.] // Эпид. и инф. болезни. 1999. №3. С.60-62.

5. Клиника генитальной герпетической инфекции во время беременности / Малевич Ю.К. [и др.] // Акуш. игин. 1986. № 10. С.69-71.

6. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г. Патогенез перинатальной герпетической инфекции // Вопр. охраны мат. и дет. 1987. Т.32, №1. С.64-68.

7. Петрович Ю.А., Терехина Н.А. Ферментная стратегия вируса простого герпеса // Успехи соврем, биол. 1990. Т. 109, Вып.1. С.77-89.

8. Смородинцев А.А., Коровин А.А. Грипп. JL: Медгиз, 1961. 372 с.

9. Соколов М.И. Острые респираторные вирусные инфекции: этиология, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика. М.: Медицина, 1968. 259

10. Соловьев В.Д., Баландин И.Г. Биохимические основы взаимодействия вируса и клетки. М.: Медицина, 1969. 124 с.

11. Сомов Г.П., Варвашевич Т.Н. Влияние низкой температуры на вирулентность некоторых патогенных бактерий // Журн. микробиол. 1992. №4. С.62-66.

12. Соринсон С.Н. Инфекционные болезни в поликлинической практике: руководство для врачей. СПб.: Гиппократ, 1993. 320 с.

13. Сухих Г.Т., Валько JI.B., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н.Новгород-Москва: Издательство НГМА, 1997. 224 с.

14. Эпидемиологические и иммунологические исследования цитомегалии у рожениц и новорожденных среди коренного и пришлого населения на Крайнем Севере / Тюкавкин В.В. [и др.] // Вопросы вирусол. 1985. №2. С.215-219.

15. Шубладзе А.К., Бычкова Е.Н., Баринский И.Ф. Вирусемия при острых и хронических инфекциях. М.: Медицина, 1974. 176 с.

16. Vaughan P.J., Purifoy D.J., Powell K.L. DNA-binding protein associated with herpes simplex virus DNA polymerase // J. Virol. 1985. Vol.53. P.501-508.

17. Wildy P. Portraits of viruses. Herpes virus // Intervirology. 1986. Vol.25. P.117-140.

Поступила 11.10.2010

Михаил Тимофеевич Луценко, руководитечъ лаборатории, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22;

Mikhail Т. Lutsenko, 22, Kalinin Str., Blagoveschensk, 675000;

В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes — ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире. Неуклонный рост числа герпетических заболеваний у взрослых и детей обусловливает необходимость всестороннего изучения герпетической инфекции и разработки эффективных методов профилактики и лечения разнообразных форм этой инфекции. Среди вирусных инфекций герпес занимает одно из ведущих мест в силу повсеместного распространения вирусов, многообразия клинических проявлений, как правило, хронического течения, а также различных путей передачи вирусов.

Он входит в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Герпес-вирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом. По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8%) после гепатита (35,8%).

Герпес-вирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae и в настоящее время наиболее четко классифицированы. Семейство Herpesviridae включает в себя более 80 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus-HHV). Герпес-вирусы — филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов — подразделяются на 3 подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: α, β и γ ( , по данным Н. Г. Перминова, И. В. Тимофеева и др., Государственный научный центр вирусологии и биотехнологий).

α-герпес-вирусы, включающие HSV-1, HSV-2 и VZV, характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция α-герпес-вирусов протекает в различных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях.

β-герпес-вирусы видоспецифичны, поражают различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. К этой группе относятся CMV, HHV-6, HHV-7.

γ-герпес-вирусы характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они длительно персистируют и которые могут трансформировать, вызывая лимфомы, саркомы. В эту группу входят вирус Эпштейна-Барр и HHV-8-герпес — вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV). KSHV является наиболее близким по геномной организации Т-клеточно-тропному обезьяньему герпес-вирусу Саймири (HVS).

Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере, EBV и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икосадельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека.

Клонирование герпес-вирусов происходит по следующей схеме: спонтанная случайная адсорбция исходного «материнского» вируса на поверхности клетки-мишени, «раздевание вириона» — расщепление оболочки и капсида, инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование и созревание «дочерних» вирионов путем почкования на ядерной мембране. После инфицирования клетки, например вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, синтез новых вирусных белков начинается через 2 ч, а число их достигает максимума примерно через 8 ч. В процессе созревания «дочерних» вирионов их оболочки капсиды и ДНК формируются из имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот, белков, липопротеидов и нуклеозидов. Эти молекулы поступают в инфицированную клетку из межтканевых пространств по мере истощения внутриклеточных резервов. В этом отношении вирусы зависят от интенсивности внутриклеточного обмена, который, в свою очередь, определяется природой клетки-мишени. Наиболее высокий темп обмена веществ характерен для короткоживущих клеток эпителиоидного типа, поэтому герпес- вирусы особенно хорошо колонизируют клетки эпителия и слизистых оболочек, крови и лимфатических тканей. Полностью сформированные и готовые к последующей активной репродукции «дочерние» инфекционные вирионы появляются внутри инфицированной клетки через 10 ч, а их число становится максимальным примерно через 15 ч. Количество вирионов в определенной степени влияет на темп распространения инфекции и площадь поражения.

Первая генерация «дочерних» герпес-вирусов начинает поступать в окружающую среду (межклеточные пространства, кровь, лимфу и другие биологические среды) примерно через 18 ч. Это можно пронаблюдать в клинической практике при неконтролируемых процессах (например, при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, генерализации цитомегаловирусной инфекции) — элементы герпетической сыпи возникают на коже или слизистых оболочках волнами. В свободном состоянии герпес-вирусы находятся в течение весьма непродолжительного периода (от 1 до 4 ч) — именно такая продолжительность характерна для периода острой интоксикации при герпес-вирусных инфекциях. Срок жизни каждой генерации образовавшихся и адсорбированных герпес-вирусов в среднем составляет 3 сут.

В эпидемиологическом плане наиболее интересны следующие сведения о герпес-вирусах: вирионы чрезвычайно термолабильны — инактивируются при температуре 50-52°С в течение 30 мин, при температуре 37,5°С — в течение 20 ч, устойчивы при температуре 70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50-процентном растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпес-вирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве — до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле — до их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч).

Уникальными биологическими свойствами всех герпес-вирусов человека является тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпес-вирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпес-вирусов — это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпес-вируса) ганглиев чувствительных нервов. Штаммы герпес-вирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпес-вируса свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее — вирус Эпштейна-Барр.

По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (простого герпеса 1 и 2 типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпеса человека 6 и 8 типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем, при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т. п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.

Герпес-вирусные инфекции широко распространены в мире и имеют тенденцию к неуклонному росту. Особенностью герпес-вирусной инфекции является возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых герпес-вирусами заболеваний, варьирующих от простых кожно-слизистых до угрожающих жизни генерализованных инфекций. Важное свойство герпес-вирусов — это способность после первичного инфицирования в детском возрасте пожизненно персистировать в организме и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов.

Инфицирование человека указанными герпес-вирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: внезапная эритема (вирус герпеса человека 6 типа), афтозный стоматит (вирусы простого герпеса 1 или 2 типов), ветряная оспа (вирус варицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барр), мононуклеозоподобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпес-вируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онкогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

Часто, особенно при снижении иммунореактивности организма, герпес-вирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому, с необычными клиническими проявлениями, течению основного заболевания. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, а также ЦМВ входят в число возбудителей TORCH-инфекций. Они играют важную роль в нарушении репродуктивной функции человека, развитии серьезных заболеваний матери, плода, новорожденного и детей младшего возраста.

Вызываемые вирусами ВПГ, CMV, ВЭБ заболевания рассматриваются как СПИД-индикаторные в связи с их частым обнаружением при данной патологии. В 1988 г. они включены в расширенное определение случаев, подлежащих эпидемиологическому надзору по поводу СПИДа. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о роли некоторых герпес-вирусов (ВГЧ-8, ЦМВ, ВЭБ и др.) в развитии ряда злокачественных новообразований: назофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы, рака груди, аденокарциномы кишечника и простаты, карциномы цервикального канала шейки матки, саркомы Капоши, нейробластомы и др.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации — 50%), офтальмогерпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес.

По-видимому, все известные герпес-вирусные инфекции могут рецидивировать, однако порог и причины трансформации острой формы в рецидивирующую для каждого типа герпес-вируса свои. В целом герпес-вирусные инфекции принимают рецидивирующее течение не более чем у 8-20% больных. Рецидивирующие герпес-вирусные заболевания у некоторых людей могут восприниматься как «хронические», когда они развиваются в течение многих лет, не только разрушая физическое здоровье и функции жизненно важных систем, но и психологически крайне неблагоприятно влияя на больного. Поэтому для практических целей герпес-вирусные инфекции классифицируют с учетом одновременно локализации процесса, рецидивирования и этиологии ( ).

Причины рецидивирующего течения герпес-вирусных инфекций многообразны. Одна из них заключается в том, что трансформация острого герпес-вирусного процесса в хронический происходит при явном «попустительстве» иммунной системы. Если приобретенный иммунодефицит в результате химиотерапии или ВИЧ-инфекции легко объясним, то все попытки выяснить, чем обусловлен основной дефект иммунного ответа у иммунологически полноценных людей с рецидивирующим течением герпес-вирусной инфекции, оказались безуспешными. Другая причина заключается, по-видимому, в количественной и качественной особенности персистенции и латенции конкретного штамма герпес-вируса в организме больного.

Диагностика герпетической инфекции

Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах:

• выявление вируса per se (электронная микроскопия);
• выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках);
• выявление и идентификация вирусов с помощью антител (МФА, ИФА, РАЛ, ИБ, РН, РСК);
• выявление и идентификация нуклеиновых кислот (ПЦР, МГ).

Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить ГВ или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.

Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит

в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпес-вирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке.

Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ.

Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из различных клеточных культур.

Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: полимеразную цепную реакцию и реакцию молекулярной гибридизации, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.

Лечение герпетической инфекции

Лечение герпетической инфекции до настоящего времени остается сложной задачей. Хроническое течение процесса приводит к иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакции клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма. Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения герпетической инфекции, лекарственных средств, обеспечивающих полное излечение от герпеса, не существует. Герпес-вирусная инфекция относится к трудно контролируемым заболеваниям. Это связано, в первую очередь, с разнообразием клинических поражений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии. Поэтому для успешного лечения герпетической инфекции необходимо правильно подобрать противовирусный препарат, его дозу и длительность лечения, использовать комбинацию различных лекарств. В схемы терапии для повышения эффективности лечения необходимо также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента.

В настоящее время все антигерпетические средства подразделяются на 3 основные группы антивирусных препаратов ( ).

Механизм действия химиопрепаратов (аномальных нуклеозидов: валтрекса, вектавира, фамвира, цимевена) связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

В препаратах-иммуномодуляторах (алпизарин, имунофан, ликопид, полиоксидоний) активно действующие вещества обладают иммуностимулирующими свойствами в отношении клеточного и гуморального иммунитетов, окислительно-восстановительных процессов, синтеза цитокинов.

Препараты-индукторы ИФН (амиксин, неовир, циклоферон) сочетают этиотропный и иммуномодулирующий эффекты действия. Препараты индуцируют образование эндогенных ИФН (α, β, γ) Т- и В-лимфоцитами, энтероцитами, гепатоцитами.

Особое место среди средств антигерпес-вирусной терапии занимает герпетическая вакцина для активации клеточного иммунитета, его иммунокоррекции в фазе ремиссии. Вакцинация преследует 2 цели: предупреждение первичной инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или облегчение течения заболевания.

Однако, несмотря на наличие обширного списка антигерпетических препаратов, герпес остается до сих пор плохо контролируемой инфекцией. Это обусловлено и генотипическими особенностями возбудителя, и длительной персистенцией вируса в организме, и формированием штаммов, устойчивых к антивирусным препаратам. Максимальный клинический эффект может быть получен только при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различным механизмом действия.

Санкт-Петербургской группой ученых вирусологов и инфекционистов во главе с В. А. Исаковым предложена программа лечения и профилактики герпетической инфекции (табл. 4).

Преимущества комплексной терапии ГИ.

• Сочетанное применение противогерпетических химиопрепаратов и иммунобиологических средств обеспечивает синергидный эффект.
• Благодаря снижению дозы противовирусного ХПП уменьшается вероятность развития побочных эффектов, сокращается токсическое воздействие на организм больного.
• Снижается вероятность возникновения устойчивых штаммов герпес-вирусов к данному препарату.
• Достигается иммунокорригирующий эффект.
• Сокращается продолжительность острого периода болезни и сроков лечения.

Таким образом, терапия ГИ является сложной и многокомпонентной задачей.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Т. К. Кускова, кандидат медицинских наук
Е. Г. Белова , кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва